Miracoli della Melatonina

La melatonina è prodotta dalla ghiandola pineale (o epifisi) a partire dal triptofano, con la serotonina quale intermedio di una vita e alimentazione sana.

Tutto ciò che devi sapere

La somministrazione esogena di melatonina potrebbe avere un ruolo importante nel campo dell’oncologia (37).

In realtà determinanti fondamentali sono il microbiota intestinale, l’alimentazione e lo stile di vita del paziente, poiché consentono una corretta sintesi endogena dell’ormone, in modo da non alterare il normale equilibrio tra ormoni, basato su meccanismi di feedback e segnali di inibizione o attivazione cellulare.

La melatonina è prodotta dalla ghiandola pineale (o epifisi) a partire dal triptofano, con la serotonina quale intermedio nella catena biosintetica. 

La sua secrezione dipende dalla presenza del buio o della luce, oltre che dall’asse ipotalamo-ipofisi-ghiandole satelliti. La luce inibisce la produzione di melatonina, motivo per cui le concentrazioni aumentano nell’arco della notte.

La funzione più conosciuta della melatonina è associata alla generazione del ritmo sonno-veglia, che è regolato da due principali sistemi neurobiologici: il primo genera in modo attivo il sonno e i processi a esso correlati, mentre il secondo regola la durata del sonno nell’arco delle 24 ore (38). Quando si verifica l’alterazione dell’orologio interno, possono insorgere patologie metaboliche.

Nell’uomo, l’orologio biologico che definisce la durata della giornata di circa 24 ore si trova nei nuclei soprachiasmatici ipotalamici. La sua capacità come antiossidante la rende una molecola chiave nella protezione cellulare dai danni ossidativi.

Già nel 2001, uno studio effettuato su donne in pre e post menopausa aveva evidenziato l’innalzamento, inaspettato, dei valori degli ormoni tiroidei in seguito alla somministrazione di melatonina, mostrando così quanto il ritmo sonno-veglia incida sulla secrezione ormonale (39).

L’ormone della crescita ha un picco tra le 23 e le 24, nella fase del primo sonno profondo a onde lente. Il TSH ha picchi secretivi dalle 20 alle 2 e le concentrazioni sono minime dalle 7 alle 14.

La melatonina ha un picco di concentrazione tra le 24 e le 3, mentre al mattino i valori sono minimi. La leptina ha un aumento della concentrazione la sera, con valori più elevati nella prima metà della notte. Il cortisolo ha il suo picco tra le 6 e le 10 del mattino.

Il sistema immunitario

Può avere effetti sulla riproduzione e sul sistema immunitario. In primavera-estate, nel fotoperiodo lungo, aumenta la conversione della tiroxina (T4) in triiodotironina (T3, la forma biologicamente attiva) per aumento dell’enzima deiodinasi iodotironina-2 (DIO-2)40. Nello stesso periodo il GnRH stimola il rilascio delle gonadotropine, con aumento della fertilità.

In autunno-inverno, invece, quando la melatonina prodotta è massima, si ha un aumento dell’enzima DIO-3 con riduzione di T3 e conversione di T4 nel biologicamente inattivo T3 reverse (rT3); inoltre in tale periodo la fertilità diminuisce, mentre aumenta l’attività cellulo-mediata, di tipo Th1, del sistema immunitario in modo da combattere le infezioni virali più frequenti in tali mesi.

Nel periodo invernale aumentano i valori di TSH e diminuiscono quelli di T3, con un aumentato rapporto T4/T3 (41). 

Diversi studi sull’uomo, che hanno valutato sia soggetti con ipotiroidismo subclinico sia soggetti sani, hanno mostrato valori di TSH con andamento bifasico, più elevati nella stagione invernale. I soggetti con valori abitualmente ai limiti superiori della norma possono transitare, nel periodo invernale, dallo status eutiroideo a quello ipotiroideo subclinico.

Occorre, quindi, prestare attenzione a tali aspetti e accertarsi che la somministrazione di levotiroxina sia strettamente necessaria, onde evitare di condannare il paziente alla terapia protratta sine die.

Si tratta, quindi, di reazioni ossidative per le quali potrebbe svolgere un ruolo difensivo la melatonina, che è prodotta anche dalle cellule C della tiroide sotto il controllo del TSH (42).  La melatonina è coinvolta nella regolazione diretta dell’espressione genica della tireoglobulina nelle cellule follicolari.

 

La modulazione dell’asse ipotalamo – ipofisi – tiroide può avvenire per variazioni dei valori sierici di cortisolo e melatonina e per quelle del loro ritmo circadiano. L’epifisi, producendo melatonina, può modulare la risposta dell’ipofisi al TRH ipotalamico e della tiroide al TSH ipofisario.

Inoltre, in uno studio condotto su animali da laboratorio (44), le iniezioni di melatonina incrementano la sensibilità dell’ipofisi al segnale di feedback inibitorio di T3 e T4 per la produzione di TSH. Tuttavia non si tratta di una modulazione univoca: la tiroide può infatti influenzare gli effetti che la melatonina esplica sul rilascio di prolattina e LH da parte dell’ipofisi; 

Si tratta, quindi, di reazioni ossidative per le quali potrebbe svolgere un ruolo difensivo la melatonina, che è prodotta anche dalle cellule C della tiroide sotto il controllo del TSH (42).  La melatonina è coinvolta nella regolazione diretta dell’espressione genica della tireoglobulina nelle cellule follicolari.

Ormoni tiroidei

Gli ormoni tiroidei hanno, di conseguenza, un ruolo nel controllo delle dimensioni testicolari. Interagendo con il recettore 5-HT2a, bassi livelli di serotonina sono in grado di attivare segnali proliferativi nelle cellule epiteliali tiroidee, mentre alti livelli causano risposte proapoptosiche (45).

Nella depressione post-partum la presenza di anticorpi antiperossidasi tiroidea correla con ridotte concentrazioni di serotonina nella corteccia prefrontale in uno studio su animali (46). Ciò suggerisce un ruolo attivo delle ammine nel controllo delle funzioni e dei disordini tiroidei. 

La diminuita sintesi di serotonina potrebbe atrofizzare le fibre serotoninergiche che partono dalla ghiandola pineale per controllare il sistema endocrino, compresa la tiroide.

La riduzione della concentrazione fisiologica della melatonina è stata riscontrata in pazienti con patologie di varia natura quali bulimia, nevralgia, fibromialgia e malattia coronarica (47). Per quanto riguarda l’aspetto oncologico esiste una probabile associazione con i tumori della mammella, del colon-retto e dell’endometrio, per i quali pare esservi un rischio aumentato nelle donne, specialmente se obese, che svolgono lavori con turni notturni (48). 

I ridotti valori di ormone nel plasma, secondo alcuni studiosi, potrebbero essere un indicatore utilizzabile come parametro di screening per il cancro dell’endometrio (49).

Per l’azione protettiva nei confronti dell’integrità del DNA, per gli effetti inibenti sulla via NF-kB e per altri diversi meccanismi, potrebbe essere uno strumento utile nella prevenzione oncologica50. È stato evidenziato un effetto antitumorale della melatonina in vari tipi di neoplasie.

Sebbene sia disponibile come integratore, essa non è al momento approvata per il trattamento dei tumori. Il ramelteon, un agonista dei recettori MT1 e MT2 della melatonina, approvato per il trattamento dei disturbi del sonno, è stato testato sulle cellule di tumore endometriale positive ai recettori degli estrogeni (51).

La riduzione dell’invasione cellulare e la riduzione dell’espressione dei geni MMP-2 e MMP-9 suggeriscono un possibile utilizzo nel tumore endometriale recidivante. Secondo numerosi studi la melatonina inibisce la crescita delle cellule del tumore della mammella, della cervice uterina e dell’ovaio.

In concentrazioni farmacologiche essa esplica un’azione citostatica e agisce sul ciclo cellulare inibendo la moltiplicazione delle cellule neoplastiche

Apoptosi cellulare

In dosi fisiologiche agisce come fattore di differenziamento cellulare, riducendo le capacità di infiltrazione e metastatizzazione delle cellule. In alcuni tipi tumorali, pare essere in grado di generare l’apoptosi delle cellule maligne (52).

L’esposizione a campi magnetici di 50-60 Hz potrebbe aumentare il rischio di tumore della mammella, probabilmente a causa dell’inibizione della secrezione della melatonina dovuta all’elevata sensibilità della ghiandola pineale ai campi magnetici (53). 

Diversi studi sono stati effettuati sull’efficacia della melatonina nel trattamento delle neoplasie. Due citochine, IL-2 e IL-12, sono molto importanti per la loro azione antineoplastica; la loro attività è regolata dal sistema neuroendocrino, in particolare dall’epifisi attraverso la secrezione di melatonina. 

La somministrazione di IL-2 e melatonina potrebbe contribuire alla regressione tumorale e a stabilizzare la malattia nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, del fegato, dell’intestino, dello stomaco, del pancreas e della mammella (54).

Uno studio su circa 1500 pazienti con tumore solido non trattabile ha evidenziato una ridotta frequenza di cachessia, trombocitopenia e linfopenia nei pazienti trattati con terapia di supporto e melatonina rispetto alla sola terapia di supporto (55). 

Nei pazienti radiotrattati si ha la riduzione del danno ossidativo indotto dalle radiazioni ionizzanti. Inoltre l’effetto tossico sull’emopoiesi può essere contrastato con la somministrazione di melatonina (56). Nei tumori non rispondenti al solo tamoxifene, la somministrazione combinata con la melatonina potrebbe contribuire alla regressione (57).

La melatonina ha quindi un ruolo importante nella prevenzione tumorale e potrebbe essere utilizzata come adiuvante nella terapia antineoplastica.

Cerchiamo ora di comprendere i meccanismi che possono ridurre la sintesi di melatonina da parte dell’epifisi. La melatonina viene prodotta al termine di una catena metabolica. La quantità dei precursori è importante per definire il prodotto finale. Il triptofano raggiunge il cervello, viene trasformato in serotonina e, successivamente, in melatonina.

Il triptofano, per essere captato a livello cerebrale, compete per un trasportatore con tutti gli altri large neutral aminoacids o LNAA (tirosina, valina, metionina, isoleucina, leucina, fenilalanina) (58). Se il rapporto triptofano – LNAA diminuisce, si riduce la quota del triptofano che raggiunge il cervello. 

Comprendere i meccanismi

Di conseguenza diminuiscono serotonina e melatonina. La sintesi cerebrale di serotonina dipende, quindi, dalla quantità di triptofano captata.

I carboidrati, inoltre, supportano il trasporto del triptofano attraverso la barriera ematoencefalica, aumentando i livelli cerebrali di serotonina. Una dieta ipocalorica, restrittiva e povera di carboidrati comporta un calo delle concentrazioni di leptina e triptofano. Considerato il ridotto rapporto triptofano –LNAA e la diminuzione dei carboidrati, il calo delle concentrazioni di serotonina e triptofano induce sintomi di un quadro depressivo come fatigue e basso tono dell’umore.

Si verificano, inoltre, alterazioni dei segnali di sazietà con aumento dell’assunzione alimentare e un intenso craving nei confronti dei carboidrati, che comportano un alto rischio di rinunciare a un eventuale programma dietetico.

La restrizione calorica genera una riduzione del dispendio energetico dell’organismo, anche per quanto riguarda l’attività fisica (59). 

Nel lungo termine i costi della perdita di peso sono eccessivi rispetto ai benefici. Le persone a dieta finiscono con il consumare alimenti ricchi di carboidrati per sentirsi meglio, riguadagnando peso (il cosiddetto “effetto yo-yo”).

Non è solo il triptofano a diminuire, comportando una minore concentrazione cerebrale di serotonina, ma si riduce anche la fenilalanina, precursore della tirosina, dalla quale si ottengono la dopamina (importante perché una sua carenza si osserva nel Parkinson), la noradrenalina (implicata in funzioni cognitive, soglia convulsiva, ansia e depressione) e l’adrenalina (il cui deficit causa astenia).

Una situazione in grado di alterare l’utilizzo dei vari amminoacidi è la disbiosi intestinale. In tale condizione il microbiota processerà diversi amminoacidi provocando la loro decarbossilazione. Di seguito le trasformazioni più rilevanti (60):

◗ arginina in agmantina;◗ cistina e cisteina in mercaptano;◗ istidina in istamina;◗ lisina in cadaverina;◗ ornitina in putrescina;◗ tirosina in tiramina;◗ triptofano in indolo e scatolo.

Composti contenenti poliammine quali putrescina, cadaverina e agmantina si formano tramite la degradazione di carne e pesce da parte di alcuni batteri. Esse, secondo gli studi, dovrebbero essere evitate per le conseguenze tumorali che ne derivano. Ne sono più ricchi alimenti come le arance, i pomodori, le banane, il mais.

Infiammazioni croniche

Peccato che si formino anche direttamente nel nostro organismo in caso di disbiosi intestinale. Non ha tanto senso, quindi, proibire alimenti naturali come gli agrumi e non fare nulla per migliorare il nostro microbiota.

L’istamina che si forma dall’istidina può provocare una sintomatologia caratterizzata da orticaria, prurito, nausea e diarrea. Alte dosi di tiramina possono causare emicrania e ipertensione. Tiramina e tirosina competono per il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica, per cui meno tirosina raggiungerà il cervello.

La leptina, gli endocannabinoidi e la serotonina sono coinvolti nell’omeostasi energetica:

gli endocannabinoidi regolano l’appetito e il metabolismo glucidico e lipidico attraverso l’attivazione del recettore cannabinoide 1 (CB1). L’inibizione di CB1r causa diminuzione dell’appetito, riduzione del peso e aumento del metabolismo glucidico e lipidico;

la leptina riduce l’introito alimentare tramite l’inibizione di CB1;◗ la serotonina è in grado di causare la riduzione dell’introito calorico e il calo del peso corporeo attraverso l’azione sui recettori 5-HT1b e 5-HT2c.

La considerazione particolare è che se usiamo antagonisti che bloccano l’azione dei recettori 5-HT1b e 5-HT2c, la leptina e gli antagonisti dei recettori CB1 non esplicano il loro effetto. Da ciò si deduce che la leptina svolge le sue azioni attraverso l’attivazione del sistema serotoninergico. Se la serotonina si riduce, può venir meno l’azione della leptina (61).

Angela Conte
Angela Conte
Fisioterapista
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Bibliografia: Medicina di Segnale

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42 Ibidem.

43 Ibidem.

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