Una malattia autoimmune
La sclerodermia detta anche sclerosi sistemica, è una malattia autoimmune che porta a ispessimento e indurimento del tessuto connettivo delle pelle (da cui il nome della malattia) ma anche dei polmoni, dell’esofago, del tratto digestivo, dei reni e degli argani interni in generale.
Si tratta di una malattia debilitante a decorso progressivo e infausto che in genere porta alla morte nel giro di massimo 10 anni.
Man mano che il male procede si fa sempre più fatica a respirare, a inghiottire, a muovere gli arti e le mani, ad aprire la bocca. Ufficialmente non si riconosce una causa certa né una cura possibile.
Eppure ci sono anche in questo caso diversi indizi che all’origine ci sia una infezione, la quale a sua volta si insedia su in un organismo il cui sistema immunitario non funziona perfettamente, perché minato da una disbiosi intestinale o da una cattiva alimentazione.
Infatti l’articolo Gut microbiota profile in systemic sclerosis patients with and without clinical evidence of gastrointestinal involvement[1] mostra la presenza di un microbiota specifico nella sclerosi sistemica con coinvolgimento intestinale, e di un altro tipo di squilibro in quella senza coinvolgimento intestinale;
similmente Intestinal dysbiosis is common in systemic sclerosis and associated with gastrointestinal and extraintestinal features of disease[1] evidenzia la presenza di disbiosi nei malati di questa patologia. È anche vero però che bisognerebbe fare studi più approfonditi sui malati in uno stadio iniziale, prima che inizino terapie con farmaci che deprimono il sistema immunitario (utilizzati per controllare i sintomi delle malattie autoimmuni) che notoriamente squlibrano il microbiota dell’intestino.
[1] Pubblicato su Arthritis Research Therapy. 2016; 18: 278, autori Andréasson K, Alrawi Z, Persson A, Jönsson G, Marsal J; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5126986/. [1] Pubblicato su Scientific Reports Sci Rep. 2017; 7: 14874, autori Patrone V, Puglisi E, et al.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5665912/.
Come fa notare l’articolo Cause or effect? Interpreting emerging evidence for dysbiosis in systemic sclerosis[1] il quale ci informa che anche il microbiota della pelle mostra delle caratteristiche peculiari nei malati di sclerodermia. Infatti nella pelle “sono state trovate specie inaspettate, e questo potrebbe indicare dei fattori che innescano, amplificano o promuovono il progredire del coinvolgimento [patologico] della pelle.”
Anche la proliferazione batterica nel piccolo intestino è molto frequente, in quanto è presente nel 39% nei malati di sclerodermia secondo quanto leggiamo su Small intestinal bacterial overgrowth in systemic sclerosis: a review of the literature[2]; anche qui c’è però il dubbio che la patologia stessa, causando minore motilità del tratto intestinale, possa essere all’origine del problema.
[1] Pubblicato su Arthritis Research Therapy. 2019; 21: 81, autori Denton CP, Murray C; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6437947/. [2] Pubblicato su Archives of Dermatological Research. 2019; 311(1): 1–8, autori Polkowska-Pruszyńska B, Gerkowicz A, Szczepanik-Kułak P, Krasowska D; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6326989/.
Per quanto riguarda il ruolo delle infezioni lo studio The role of infections in the immunopathogensis of systemic sclerosis–evidence from serological studies[1] ci informa che i malati di sclerodermia hanno elevate livelli di IgM e IgG contro Toxoplasma gondii, Citomegalovirus, proteine del virus dell’epatite B hepatitis ed elevati livelli di IgM contro la capside del virus Epstein Barr. Di per sé la ricerca non porta troppa chiarezza, ma quanto meno mostra un sistema indebolito e tutta una serie di agenti infettivi che potrebbero essere, se non la causa, almeno uno dei cofattoi di innesco della malattia.
[1] Pubblicato su Annals of the New York Academy of Sciences. 2009 Sep;1173:627-32. Arnson Y, Amital H, Guiducci S, Matucci-Cerinic M, Valentini G, Barzilai O, Maya R, Shoenfeld Y; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19758208.
Ma veniamo alla presenza dei micobatteri nella sclerodermia, testimoniata (almeno in alcuni casi) da una serie di lavori scientifici, il primo dei quali è Antibodies to mycobacterial 65 kDa heat shock protein in systemic sclerosis (scleroderma)[1], i cui autori hanno rilevato anticorpi contro le proteine da shock termico del Mycobacterium tuberculosis (MT-hsp65) nel 47% dei malati di sclerodermia), nel 38% dei malati di “fenomeno primario di Raynaud” e nel 5% dei malati di lupus eritematoso sistemico; particolarmente interessante è il fatto che i livelli di tali anticorpi fossero più alti nei malati con scleroderma attiva o progressiva e che tale livello fosse correlato con il grado di fibrosi cutanea.
[1] Pubblicato su Journal of Autoimmunity. 1992 Aug;5(4):443-52, autori Danieli MG, Candela M, Ricciatti AM, Reginelli R, Danieli G, Cohen IR, Gabrielli A; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1418288.
L’articolo The role of infections in the rheumatic diseases: molecular mimicry between bacterial and human stress proteins?[1] ci informa a sua volta che nei fibroblasti dei malati di sclerodermia c’è un’aumento dell’attivazione del gene che regola la sintesi di una proteina da schock termico.
Anche i micobatteri non tubercolari paiono essere implicati in alcuni casi di scleroderma come possiamo notare leggendo gli articoli Scleroderma with ulceration secondary to atypical
mycobacteria (Sclerodermia con ulcerazione secondario a micobatteri atipici)[1] e Mycobacterium intracellulare Infection Mimicking Progression of Scleroderma[2] (Infezione da Mycobacterium intracellulare che mima la progressione della sclerodermia) che lascia in noi il dubbio se davvero l’infezione da parte di tale batterio possa solo “mimare” la malattia o essere uno degli agenti infettivi che causa un certo sottoinsiemi di casi.
[1] Pubblicato su Archives of Dermatology. 1966 Nov;94(5):663-4, autori Cantwell AR Jr, Wilson JW; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5960376. [2] Pubblicato su Case Reports in Rheumatology. 2017; 2017: 4029271, autori Krabbe S, Engelhart M, Thybo S, Jacobsen S; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5635288/. [1] Pubblicato su American Journal of Medical Science. 1991 Feb;301(2):138-49. Smiley JD, Hoffman WL; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2012103/.
L’articolo Nodular scleroderma and pleomorphic acid-fast bacteria[1] descrive una rara forma di scleroderma associato con molti noduli dermici all’interno dei quali sono stati sia alcuni batteri resistenti all’acido (presumibili micobatteri) che molte altre forme non resistenti all’acido di forma coccoide, mentre nelle altre sezioni della pelle sono stati isolati coccobacilli resistenti all’acido e cocci compatibili con il batterio Staphylococcus epidermidis. Ci troviamo di fronte, confermano gli autori a forme cangianti di batteri privi carenti di parete cellulare e presumibili forme atipiche di micobatteri già descritte in altri studi.
[1] Pubblicato su Archives of Dermatology. 1980 Nov;116(11):1283-90, autori Cantwell AR Jr, Rowe L, Kelso DW.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7436437.
L’articolo Histologic observations of pleomorphic, variably acid-fast bacteria in scleroderma, morphea, and lichen sclerosus et atrophicus [1] descrive nuovamente forme coccoide resistenti all’acido che sembrano forme carenti di parete cellulare di micobatteri nella pelle di 6 malati di sclerodermia generalizzata, 10 malati di sclerodermia localizzata (morphea), e 4 di lichen sclerosus et atrophicus (LSA). Tali microbi sono stati localizzati soprattutto all’interno dei fasci di collagene, interno agli annessi (peli, unità pilosebacee, ghiandole sudoripare eccrine), e meno frequentemente intorno ai vasi sanguigni e ai nervi.
[1] Pubblicato su International Journal of Dermatology. 1984 Jan-Feb;23(1):45-52, autore Cantwell AR Jr; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6724767.
L’articolo Scleroderma concurrent with culture proven tuberculosis in a Japanese Canadian patient[1] descrive il caso di una donna malata di tubercolosi di scleroderma, che potrebbe fare sospettare la possibile relazione causale fra la prima e la seconda. Altri casi simili sono A case of systemic scleroderma in a patient with pulmonary tuberculosis (Un caso di presentazione di scleroderma sistemico in un malato di tubercolosi polmonare)[2], Case of scleroderma and pulmonary tuberculosis (Caso di scleroderma e tubercolosi polmonare), Pubblicato su Tidsskrift for Norske Laegeforening. 1966;86(17):1196–8, autori Frostad S, Vandbakk O.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5928777 e Scleroderma with pulmonary tuberculosis[3].
[1] Pubblicato su Journal of Rheumatology. 1996 Dec;23(12):2168-70, autori Roddy J, Holtby S, Seigel S; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8970060. [2] Pubblicato su Klinicheskaya Meditsina (Mosk) 1966;44(7):135–6, Ozerova LV, Zhuravleva OA; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5956278. [3] Autori Purohit D, Mathur SB, et al. (1984).; https://www.researchgate.net/publication/36447945_Scleroderma_with_pulmonary_tuberculosis.
Gli autori di quest’ultimo articolo fanno notare giustamente quanto sia importante verificare l’eventuale presenza di tubercolosi in un malato di sclerodermia progressive, dal momento che somministrare cortisonici (che deprimono il sistema immunitario) senza curare al contempo la tubercolosi, può aggravare la situazione.
Forse ancora più significativo, è l’articolo Tuberculous fasciitis in scleroderma[1], che riporta il caso di una donna di 25 anni malata di scleroderma che dopo 10 mesi dalla diagnosi (e dall’inizio del trattamento) presenta anche fascite dei muscoli della coscia causata da una infezione di Mycobacterium tuberculosis in assenza di tubercolosi polmonare. Resta però sempre il dubbio che i farmaci utilizzati nel trattamento della malattia possano facilitare l’infezione.
[1] Pubblicato su Clinical Rheumatology. 2004 Feb;23(1):66-8, autori Lee CH, Shim JC, Lee YW; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14749989.
Se non ci fosse dietro un’infezione da micobatteri (o da altri batteri anche in forma carente di parete cellulare), non si capirebbe però come giustificare i casi di miglioramento o di guarigione dalla malattia. L’articolo Infections Are Not Increased in Scleroderma Compared to Non-Inflammatory Musculoskeletal Disorders Prior to Disease Onset[1] ne riporta due: un caso di malato con infezione polmonare di Mycobacterium kansasii e Sarcoidosi che, in seguito ad assunzione di farmaci contro la tubercolosi, mostra miglioramenti sia a livello clinico che come diminuzione dei livelli di anticorpi al fattore reumatoide e anticorpi alle proteine da schock termico dei micobatteri (HSP65)[2];
[1] Pubbblicato su Open Rheumatology Journal. 2007; 1: 12–17, autori Pope JE, Goodwin JL, Ouimet JM, Krizova A, Laskin M; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2581823/. [2] Regression of skin changes in a patient with systemic sclerosis following treatment for bacterial overgrowth with ciprofloxacin, pubblicato su British Journal of Rheumatology. 1998 Jun;37(6):696, autori Over KE, Bucknall RC; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9667627/.
un altro caso di regressione dei cambiamenti della pelle in un malato di sclerodermia trattato con l’antibiotico ciprofloxacina[1]. In questo articolo leggiamo anche che l’alto livello di omologia tra le proteine da shock termico (HSP65) umane e quelle del micobatterio della tubercolosi supportano l’ipotesi che tale batterio possa causare la sclerodermia.
Altri casi di guarigione dopo un anno di assunzione dell’antibiotico minociclina vengono descritti nell’articolo Minocycline in early diffuse scleroderma[2], che documenta uno studio molto importante, nonostante il piccolo numero di casi studiati, perché le minocicline sono antyibiotici specifici contro i micoplasmi e contro le forme cosiddette “atipiche” di batteri carenti di parete cellulare.
[1] Emergence of erosive polyarthritis coincident with Mycobacterium kansassi pulmonary infection in a patient with systemic sclerosis-rheumatoid arthritis overlap syndrome, pubblicato su Clinical and Experimental Rheumatology. 1999 Nov-Dec;17(6):757-8, autori Iwata H, Kinoshita M, Sumiya M, Iwai A, Aotsuka S, Hirata D, Minota S.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10609085/ [2] Pubblicato su Lancet. 1998 Nov 28;352(9142):1755-6, autori Le CH, Morales A, Trentham DE.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9848358, https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)79828-7/fulltext.
In realtà gli autori affermano che tale cura pare promettente nei casi precoci e non nei casi avanzati; nel loro studio 4 pazienti su 6 sono guariti, ma altri hanno abbandonato lo studio (hanno smesso volontariamente di seguire la cura) e due sono morti per un blocco renale (conseguente alla malattia).
Per quanto incoraggiante, tale studio non mostra che la cura vada bene per tutti, né che necessariamente la causa delle varie manifestatzioni che vengono identificate come sclerodermia sia sempre la stessa. In effetti esiste anche un altro studio condotto su un numero maggiore di pazienti, Minocycline is not effective in systemic sclerosis: results of an open-label multicenter trial[1] che negherebbe l’utilità di questo approccio terapeutico, ma se leggiamo attentamente i risultati possiamo notare che è stato rilevato (a livello medio) un miglioramento dei pazienti sottoposti alla cura; faccio notare che inoltre i pazienti assumevano di tanto in tanto cortisonici (fino a 9 settimane al massimo nel corso dell’anno), ma non altri farmaci immunosoppressivi.
[1] Pubblicato su Arthritis and Rheumatism. 2004 Feb;50(2):553-7, autori Mayes MD, O’Donnell D, Rothfield NF, Csuka ME; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14872498.
Difficile capire come gli esiti di questi due studi siano così difformi; il mio sospetto è che innanzitutto ci possano essere diversi agenti infettivi che causano la sclerodermia, e che la minociclina sia efficace solo contro taluni di questi agenti, e inoltre che la minociclina (come tutti gli antibiotici) contribuisca a causare disbiosi intestinale e proliferazione di Candida.
Su un sito istituzionale, https://www.drugs.com/sfx/minocycline-side-effects.html leggiamo che tra gli effetti collaterali delle minocicline ci sono candidiasi vulvovaginale, diarrea, fastidio epigastico, stomatiti, nausea e vomito. Se si soffre di una infezione che la minociclina contrasta con efficacia, il suo impiego potrà anche apportare risultati positivi, ma in caso di altre infezioni si finirà per indebolire il sistema immunitaria (la candida albicans contribuisce a indebolirlo, così come la disbiosi).
Ma per capire bene fino a che punto sia stata efficace la minociclina in quei casi fortunati è il caso di leggere alcuni stralci dell’articolo Common antibiotic knocks out rare skin disease (Un comune antibiotico sconfigge una rara malattia della pelle)[1].
Persone nei primi stadi della sclerodermia possono ottenere una completa guarigione prendendo l’antibiotico minociclina due volte al giorno, secondo i risultati di uno studio pilota durato un anno.
(…) Trentham ha pensato che la minociclina avrebbe potuto funzionare con la sclerodermia perché si è scoperto che è di aiuto ai malati di artrite reumatoide. Entrambe sono malattie autoimmuni, il che significa che il Sistema immunitario del corpo attacca i suoi stessi tessuti. (…)
[1] Pubblicato l’8 maggio del 1998 e reperibile ancora sul sito della CNN, scritto col contributo di Elizabeth Cohen; http://edition.cnn.com/HEALTH/9805/08/disease.breakthrough/.
Quasi tutti i sintomi di Dale sono scomparsi dopo avere assunto la minociclina per un anno Cynthia Dale, una delle pazienti di Trentham, ha detto che lei non aveva energia e soffriva molto prima di iniziare ad assumere la minociclina”.
“Spazzolarmi i denti è diventato un compito pesante, perché non ero più capace di aprire abbastanza la bocca, e non potevo afferrare lo spazzolino” ha affermato “Era troppo piccolo per poterlo afferrare” Dale ha aggiunto “Non potevo fare le trecce alla mia bambina. Ogni giorno lei voleva che lo facessi, ed io non potevo.”
‘Ti senti come se avessi 12 anni’ Dopo avere assunto la minociclina per un anno, supportata da un alimentazione a bassissimo carico glicemico, sostenuto da pre/probiotici, Vit C, Vit D, Zinco ecc, quasi tutti i suoi sintomi sono spariti. “Ti senti come se avessi 12 anni e puoi fare tutto” ha affermato. “puoi scalare il monte Everest, e hai energia e sei felice, e l’hai superata [la malattia].”
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