Il percorso di segnalazione Wnt
La famiglia Wnt è un gruppo di proteine che era stato evidenziato in relazione con lo sviluppo del cancro. Negli ultimi dieci anni la cascata di segnalazione Wnt è stata riconosciuta come un regolatore fondamentale del metabolismo osseo.
Il sistema Wnt svolge un ruolo chiave nel destino delle cellule staminali mesenchimali (CSM), che sono le progenitrici degli osteoblasti maturi che formano l’osso. Le CSM hanno la capacità di differenziarsi in adipociti, condrociti, neuroni e cellule muscolari, così come in osteoblasti.
Quindi un sistema Wnt normalmente attivato mantiene una ricostruzione ossea adeguata e corretta. Il sistema Wnt determina osteopetrosi quando la sua espressione genica è particolarmente attiva; al contrario, una deplezione genica del sistema determina osteoporosi. Esistono diversi antagonisti alla via Wnt. Due dei più noti sono Dkk-1 e sclerostina.
Altri Fattori
La proteina Dkk-1 è secreta dalle cellule staminali e inibisce il segnale Wnt. Per esempio, nel mieloma multiplo, dove vi è un eccesso di lesioni litiche ossee, i livelli sierici di Dkk – 1 sono elevati.
Si sta studiando un anticorpo monoclonale che agisca bloccando Dkk-1. La sclerostina prodotta dagli osteociti inibisce il sistema Wnt, bloccando l’attività osteoblastica.
Condizioni endocrinologiche o farmaci che comportano perdita di tessuto osseo (per esempio, i glucocorticoidi) possono causare osteoporosi. I corticosteroidi inibiscono la funzione degli osteoblasti e ne incrementano l’apoptosi.
I polimorfismi di IL1, IL6 e TNF-alfa, così come i loro recettori, sono stati riconosciuti in grado di influenzare la massa ossea.
Epigenetica
Altri fattori implicati nella patogenesi dell’osteoporosi comprendono i polimorfismi nel recettore della vitamina D, le alterazioni del fattore di crescita insulinosimile-1 (IGF-1), la prostaglandina E2, il protossido di azoto e i leucotrieni, le anomalie di collagene e leptina associate a segnalazione adrenergica.
Il medico o terapeuta di segnale deve conoscere le molteplici sfaccettature del metabolismo osseo perché l’industria farmaceutica sta sviluppando molecole che andranno a colpire questi specifici bersagli.
Fattori prenatali e postnatali contribuiscono alla massa ossea adulta. In uno studio, la salute della madre durante la gravidanza, il peso del bambino alla nascita e all’età di un anno sono risultati predittivi della massa ossea adulta nel settimo decennio di vita per uomini e donne.
Fattori di rischio
Si ipotizza che la crescita nel primo anno, correlata all’ormone della crescita, determini un programma di vita che viene mantenuto nel settimo decennio. Bambini più grandi e una rapida crescita nel primo anno di vita fanno prevedere una maggiore massa ossea in adulti di età compresa tra 65 e 75 anni.
Fattori di rischio per l’osteoporosi, quali l’età avanzata e una ridotta BMD, sono stati stabiliti in virtù del loro rapporto diretto e forte con l’incidenza di fratture; tuttavia, molti altri fattori sono stati considerati in base alla loro relazione con la BMD come indicatore surrogato di osteoporosi.
I fattori di rischio per l’osteoporosi sono i seguenti:
◗ età avanzata (≥ 50 anni);◗ sesso femminile;◗ razza caucasica o asiatica;
◗ fattori genetici (per esempio, storia familiare di osteoporosi);◗ costituzione sottile o bassa statura (per esempio, peso corporeo < 57 kg);
◗ amenorrea;◗ menarca tardo;◗ menopausa precoce;
◗ postmenopausa;◗ inattività fisica o immobilizzazione;
◗ uso di alcuni farmaci (per esempio anticonvulsivanti, steroidi per via
sistemica, integratori tiroidei, eparina, agenti chemioterapici, insulina);
◗ uso di alcol e tabacco;◗ carenza di androgeni o estrogeni;◗ carenza di calcio;◗ cifosi dorsale.
Davanti a un soggetto in cui si evidenzino rischi di osteoporosi dopo un attento esame anamnestico, obiettivo e dello stile di vita, si prescrive una MOC e si valuta il metabolismo del calcio: calcio, calciuria delle 24 ore, fosforo, osteocalcina, PTH, funzione tiroidea, fosfatasi alcalina, desossipiridinolina urinaria, ormone della crescita (GH), 25OH vitamina D, CTX (telopeptide C-terminale del collagene di tipo 1).
L’osteocalcina e la fosfatasi alcalina sono marker di funzione osteoblastica, la desossipiridinolina e il CTX marker di attività osteoclastica. Si ricordi di valutare la 25OH vitamina D e non il prodotto finale 1,25OH vitamina D, che va incontro a variazioni giornaliere dei livelli ematici.
Per la fosfatasi alcalina è importante non tenere conto solo dei valori sopra la soglia fisiologica, che indirizzano verso una componente osteomalacica, ma anche dei valori sotto la soglia, che indicano una scarsa attività anabolica ossea; quindi, a maggior ragione, in questi soggetti occorre valutare il GH.
La desossipiridinolina urinaria è molto utile per indagare l’entità del riassorbimento osseo. Utile è anche una radiografia del rachide dorsale dove, con attento esame, si possono evidenziare iniziali cedimenti asintomatici.
Uno degli esami che non viene quasi considerato nella valutazione dei pazienti osteoporotici o a rischio è il GH: fondamentale durante l’accrescimento per raggiungere un buon picco di massa ossea e muscolare, durante l’invecchiamento va incontro a un lento declino.
Il GH dipende anche dal cortisolo (a bassi livelli di cortisolo corrispondono bassi livelli di GH), ma bassi valori di GH si ritrovano altresì nell’ipercortisolemia e nelle terapie prolungate con steroidi.
Davanti a un paziente anziano, magro, con scarsa massa muscolare e con bassi indici anabolici dell’osso (osteocalcina e soprattutto fosfatasi alcalina) vale la pena indagare anche il GH.
Vi è poi l’algoritmo FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), italianizzato in DEFRA, che è possibile scaricare da internet e utilizzare per i nostri pazienti in studio per formulare una previsione a dieci anni del rischio di frattura.
Tale indice tiene conto anche dei risultati della MOC, ma non avvalendosi di quest’unico parametro presenta una maggiore sensibilità per la possibilità di futura frattura.
Bibliografia: Medicina di Segnale
