Nelle malattie autoimmuni e infiammatorie
Le odierne conoscenze in immunologia interagiscano in modo suggestivo con la Medicina di Segnale, ponendo in relazione immunità, microbiota intestinale e stili di vita. Consideriamo un nuovo attore dell’immunità: le cellule T-helper CD4+ esprimenti IL17 (Th17).
Tale linea cellulare si affianca al binomio Th1 e Th2 e si differenzia da queste per rispondere a stimoli diversi ed esprimere una citochina specifica. Le cellule Th17 sono implicate in modo ambiguo nella difesa contro le infezioni, ma inducono malattie autoimmuni, malattie infiammatorie croniche e allergie.
A questo si è arrivati perché in studi su topi si è evidenziato che l’anticorpo anti IFN-gamma, citochina prodotta dai Th1, che si riteneva unico responsabile dell’autoimmunità, non incideva sul livello di infiammazione o sull’evoluzione della malattia autoimmune.
Ciò ha indotto a trovare una nuova linea cellulare responsabile dell’autoimmunità: le Th17, appunto. Nelle artriti sperimentali murine erano presenti alti livelli di IL17 a livello sia ematico sia articolare e un anticorpo anti IL17 bloccava l’evoluzione dell’artrite. Nell’uomo alti livelli di IL17 sono stati riscontrati nell’artrite reumatoide, nelle connettiviti, nella malattia di Crohn, nella sindrome di Sjögren.
IL17 è una citochina proinfiammatoria implicata in malattie autoimmuni e infiammatorie. Il fattore attivante i linfociti B (BAFF), importante citochina infiammatoria legata al sistema TNF, si riteneva esercitasse il proprio ruolo patogenetico nel sostenere la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule B. I Th17 sono presenti in grande quantità sulla pelle e sulle mucose.
In condizioni normali rispondono contro le infezioni da batteri o funghi ma quando l’omeostasi a livello cutaneo, polmonare o intestinale è compromessa promuovono una risposta abnorme con scatenamento dell’autoimmunità (per esempio psoriasi, sindrome di Churg-Strauss, artrite reumatoide).
Quando è presente una corretta omeostasi, con grande quantità di TGF-beta, il sistema viene controllato dalle cellule T-reg o T-suppressor che regolano la risposta Th1 e Th2 e mantengono una normale risposta Th17 per la difesa della barriera mucosale.
Una corretta alimentazione ricca di fibre induce nel microbiota intestinale la produzione di acidi grassi a catena corta (SCAF) e tra questi il butirrato. Aumentando l’azione delle T-reg e diminuendo quella delle Th17, il butirrato incrementa il fenomeno della tolleranza utile a livello della mucosa intestinale.
Blocca inoltre l’azione dello HIF, fattore di trascrizione favorente l’accrescimento tumorale. La combinazione di fibre e butirrato configura dunque una bella accoppiata! Di fronte a un’infezione della mucosa le cellule dendritiche agiscono tramite i TLR (Toll-Like Receptor, recettori di tipo Toll).
Questi recettori sono presenti su molti tipi cellulari. Interagiscono con particolari profili molecolari (Pattern Recognition Receptor o PRR) e sono implicati nell’immunità innata essendo in grado di riconoscere patogeni, microbi e parassiti.
Le cellule dendritiche secernono IL6 e IL23 che agiscono sulla linea delle T-reg: le IL6 inibendole, mentre IL23 stimola direttamente le Th17 a svolgere la propria funzione di difesa contro l’aggressione esterna.
Nella fase finale arrivano nelle sede del danno le cellule Th1 e Th2 che attivando la funzione killer macrofagica promuovono la risposta anticorpale e inoltre, risolto l’insulto esterno, esprimono IL4 e IFN-gamma che reprimono l’azione delle Th17 non più necessaria.
Se l’alterazione del microbiota permane a lungo per cause alimentari, infettive o iatrogene si innesca un circolo vizioso per cui la risposta infiammatoria si protrae a lungo e l’attivazione delle Th17 scatena un processo autoimmune.
L’alterazione prolungata del microbiota determina un rilascio di IL6 costante e in eccesso, per cui il meccanismo di tolleranza viene meno e si produce una quantità più o meno rilevante di IL23 con conseguente scatenamento della risposta Th17.
IL23 è prodotta da cheratinociti e APC (cellule presentanti l’antigene) attivate, cellule di Langerhans, macrofagi e cellule dendritiche. IL23 è la citochina chiave che spinge alla differenziazione delle cellule T in cellule Th17. La relazione Th17/IL23 innesca il processo infiammatorio cronico.
L’alterazione dell’omeostasi intestinale determina processi di citrulli nazione come nell’artrite reumatoide con successiva presentazione dell’antigene da parte delle cellule APC, attivazione delle cellule T effettrici come le Th17 e inibizione delle T-reg con conseguente attivazione dei linfociti B e generazione di anticorpi anticomplessi citrullinati da parte delle plasmacellule.
Questi anticorpi, sottoposti a mutazione somatica e immissione in circolo di epitopi, portano alla perpetuazione del segnale patologico e infine alla malattia. Tutti i giorni si aggiungono altre citochine al complesso di quelle già note, per cui il processo è ancora più complesso di quello presentato per le malattie autoimmuni.
Per esempio, non sappiamo se la differenziazione delle Th17 o l’intensità di tale differenziazione o la produzione di determinate citochine sia sottoposta a un controllo genetico specifico per cui in soggetti suscettibili uno stile di vita scorretto può innescare l’autoimmunità.
Bibliografia: Medicina di Segnale
