Asse intestino cervello nel Parkinson

Il ruolo dell’asse intestino cervello nel Parkinson

Nel lavoro originale mr. Parkinson riferisce che tutti i pazienti da lui descritti presentavano disturbi intestinali.

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Il sistema serotoninergico è da tempo collegato a questa patologia, anche in relazione alla funzione di controllo del sistema dopaminergico da parte dei neuroni serotoninergici.

Studi post-mortem hanno dimostrato la degenerazione dei neuroni serotoninergici, un diminuito livello di serotonina e un’alterazione nell’attività di alcuni subtipi di recettori serotoninergici.

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L’acuta deplezione del trp porta ad una diminuzione del rapporto plasmatici trp/LNAAs maggiore nei pazienti parkinsoniani che nei controlli.

Inoltre vengono riportati diminuiti livelli plasmatici di triptofano (1),

che comportano una ridotta disponibilità di serotonina cerebrale, confermata dalla presenza di panico e di disturbi del sonno, spesso descritti in questa patologia (2), mentre il ruolo dell’intestino è confermato dai disturbi gastrointestinali che sono comuni e clinicamente rilevanti nei pazienti parkinsoniani (3).

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La sintomatologia gastro-intestinale non sembra dovuta solo alla conseguenza di questa patologia sui muscoli scheletrici a livello orofaringeo, ano-rettale o del pavimento pelvico, ma ad un diretto coinvolgimento del sistema nervoso enterico.

Il coinvolgimento intestinale in questa patologia rappresenta un paradigma per l’interazione intestino sistema nervoso centrale.

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Studi recenti dimostrano che il sistema nervoso centrale ed enterico possono dimostrare cambiamenti paralleli in molte patologie precedentemente confinate a livello del sistema nervoso centrale o somatico.

Il sistema nervoso enterico può quindi essere una finestra più accessibile in diverse patologie neurodegenarative.

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Registrazioni di elettrogastroenterografia (EGEG) (4) hanno permesso di determinare disfunzioni gastroenteriche in pazienti parkinsoniani. Questi presentano modificazioni del tracciato EGEG marcatamente simili a quelli dei pazienti vagotomizzati:

l’aumento dell’attività gastrica post-prandiana è risultata minore nei parchinsoniani e non è stata osservata la normale temporanea diminuzione della frequenza dell’attività gastrica post-prandiana.

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Questi risultati suggeriscono una disfunzione del nervo vago.

Viene riportato un ipercatabolismo del triptofano (5) e un ipocatabolismo della tirosina, che potrebbe essere una conseguenza dell’effetto modulatorio delle digossina a livello del ipotalamo sul trasporto degli ammino acidi.

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L’elevata risposta al placebo sia negli studi farmacologici(6), sia nel trapianto chirurgico di neuroni dopaminergici (7), dove il placebo è l’intervento simulato, mette in evidenza il ruolo dell’asse intestino cervello, dato che è noto essere responsabile della capacità di reagire alle stimolazioni ambientali.

(Prof. Paolo Mainardi)
dal libro: Alla Ricerca dell’Una Medicina
Riferimenti:
1) Molina JA et al. Decreased cerebrospinal fluid levels of neutral and basic amino acids in patients with Parkinson’s
disease. J Neurol Sci. 1997 Sep 10;150(2):123-7
2) Tison F. Parkinson’s disease and associated disorders. Rev Prat. 2005 Apr 15;55(7):741-7
3) Quigley EM. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease. Semin Neurol. 1996 Sep;16(3):245-50
4) Kaneoke, Y, et al. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease detected by electrogastroenterography. J Auton Nerv Syst. 1995 Jan 3;50(3):275-81.
5) Ravikumar A, et al. Tryptophan and tyrosine catabolic pattern in neuropsychiatric disorders. Neurol India. 2000 Sep;48(3):231-8
6) Mcrae C et al. Transplantion of dopamine neurons. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:412-420
7) de la Fuente-Fernández R et al. . Science. 2001 Aug 10;293(5532):1164-6

Sclerosi Multipla

Asse intestino cervello nella Sclerosi Multipla

La Sclerosi Multipla (SM) è largamente considerata una patologia autoimmune, dovuta ad un attacco di auto-anticorpi contro la mielina, anche se non sono noti gli antigeni, non sono stati individuati marker biologici specifici , sintomi patognomici e test paraclinici che ne permettano una sicura diagnosi .

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La diagnosi non è facile a causa della eterogeneità dei sintomi, molti di questi non specifici della sclerosi multipla .Nonostante siano stati riportati danni assonali, già descritti nel 1865 …

la demielinizzazione è considerata la caratteristica principale, anche se è stata riportata come un possibile epifenomeno in quanto presente in altre patologie neurologiche, per il disaccordo tra i sintomi e la distribuzione delle placche, ma, soprattutto, perché le placche sono state trovate in autopsie di persone che non avevano mai manifestato sintomi neurologici .

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Questo dato, insieme alla ferma convinzione dell’importanza delle placche nella SM, ha portato a definire una forma di SM silente!!!

In tal modo chi muore sano, senza mai avere avuto problemi neurologici, in realtà era malato di una forma silente di una o più delle tante patologie neurologiche caratterizzate dalle placche.

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Le placche demielinizzanti sono, invece, la caratteristica principale del modello sperimentale utilizzato per la SM, il modello di encefalomielite autoimmune , ma c’è disaccordo nel considerarlo un modello corretto per la sclerosi multipla :

oltre a differenze cliniche… risulta evidente uno scarso travaso di molecole efficaci nel modello sperimentale, alla SM, tanto da arrivare a scrivere: “tutto cura l’encefalomielite autoimmune, anche una soluzione salina, niente cura la sclerosi multipla”.

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In effetti l’efficacia delle attuali terapie, che si basano sulla componente autoimmune, è riportata non essere molto elevata:

l’interferone è riportato capace di rallentare la conversione della SM nei primi 2-3 anni di trattamento, ma dopo 5 anni non si registrano guadagni nelle disabilità , mentre il Glatiramer acetato non rallenta nemmeno la fase iniziale .

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Comunque, entrambi sono inefficaci nella fase progressiva della patologia 

Nel frattempo l’incidenza della SM è riportata in aumento, ed è causa di morte nei 2/3 dei casi. Questo risulta dagli studi retrospettivi sui registri ospedalieri, in quanto c’è discrepanza sulla gravità della patologia tra gli studi retrospettivi e i risultati degli studi clinici sponsorizzati riportanti che la SM non modifica l’aspettativa di vita, oltre ad essere facilmente curabile.

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Recentemente è stato dimostrato come una caratteristica delle patologie autoimmuni sia una elevata permeabilità intestinale, che, addirittura, precede i sintomi.

Alla permeabilità corrisponde uno stato infiammatorio.

Alessio Fasano propone la determinazione plasmatica della zonulina come marker della permeabilità intestinale. Per confermare il ruolo della permeabilità intestinale nelle patologie autoimmuni, determina la zonulina nelle diverse patologie.

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Nella SM riporta che il29% dei pazienti, da lui osservati, ha un livello di zonulina doppio dei controlli.

Risultato che, per Fasano, conferma l’aspetto autoimmune della SM, ma invece dimostra che il 71% dei pazienti, da lui studiati, hanno un livello normale di zonulina. Quindi, gli stessi risultati di Fasano, indicano che la componente autoimmune non è frequente nella SM.

In analogia con quanto riportato per altre patologie neurologiche, note non essere acarattere auto-immune, come, ad esempio l’epilessia, dove nel 20% dei casi sono stati trovatiespressi auto-anticorpi verso complessi proteici coinvolti nella patologia.

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Se non è autoimmune, quali sono le cause?

Molti dei sintomi riportati nella SM, non specifici della SM, sono riconducibili ad un deficit diserotonina e di melatonina. Già nel 1979 Monaco et al. riportano bassi livelli plasmatici di triptofano (Trp) , ammino acido essenziale precursore della serotonina, che, a sua volta, è precursore della melatonina.

In base a questi livelli plasmatici è valutabile una scarsa sintesi cerebrale di serotonina e, quindi, di melatonina .

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Il deficit cerebrale di serotonina è confermata dai bassi livelli dei cataboliti liquorali dellaserotonina, HVA e 5-HIAA, nei pazienti SM.

La teoria monoamminergica della depressione, che portò alla realizzazione dei farmaci serotoninergici SSRIs, ebbe inizio proprio sulla base di identici risultati nei pazienti depressi.

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Invece la depressione nella SM è stata poco considerata, anche se nella SM è riportata una elevata incidenza di suicidi… quindi di depressione maggiore non solo, i farmaci SSRIs sono poco utilizzati nella SM, anche se i pazienti SM sembrano essere più responsivi a questi farmaci che i pazienti depressi .

Scarsi livelli cerebrali di serotonina corrispondono ad una scarsa sintesi di melatonina, infatti bassi livelli di melatonina sono stati riportati nei pazienti SM.

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Il conseguente deficit di melatonina può essere responsabile dei problemi della visione, spesso riportati nella SM, in quanto questo neurotrasmettitore è largamente usato nei processi della visione.

Così come dei disturbi del sonno e dell’affaticamento anch’essi relazionati alla melatonina. Non solo, anche i deficit cognitivi, spesso riportati nella SM , sono collegabili al deficit di melatonina, oltre che di serotonina .

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La maggiore sintesi cerebrale di serotonina e melatonina avviene nella ghiandola pineale , che risulta atrofizzata nella SM .

L’atrofizzazione può dipendere dalla carenza di substrato chimico, il triptofano, che la rende inoperosa, in base alla nota regola “use it or loose it” .

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La pineale mostra una elevata suscettibilità ai campi magnetici, questo spiega i risultati riportati nella SM mediante applicazione di deboli campi magnetici pulsati… in quanto il debole campo magnetico (μtesla) pulsato è in grado di interagire con essa .

In questo modo si spiega anche la fase silente della SM, difficilmente spiegabile sulla base della componente autoimmune, sulla base della capacità di auto-rigenerazione delle fibre serotoninergiche atrofizzate .

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La fase silente sarebbe dovuta alla capacità del sistema nervosi centrale di auto-ripararsi, permettendo la completa scomparsa dei sintomi in una fase iniziale.

L’esaurimento di questa capacità, insieme con la non risoluzione delle cause patogenetiche, fanno si che al rimanifestarsi dei sintomi, la SM risulti difficile da trattare.

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Recentemente la melatonina è stata correlata con la capacità del cervello di gestire processi infiammatori , e, quindi, con la capacità del cervello ad auto ripararsi .

Una valida strategia terapeutica consiste nel mantenere attivi i sistemi endogeni di autoriparazione, una corretta alimentazione chimica della Pineale, che abbisogna di triptofano, e, parallelamente, stimolandola con deboli campi magnetici pulsati.

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Il modo migliore per ripristinare corretti livelli ematici di triptofano è ridurre la disbiosi intestinale (vedi disbiosi, disbiosi triptofano), responsabile di una sua eccessiva decarbossilazione.

Questo può essere fatto mediante una opportuna dieta prebiotica, che disinfiammi l’intestino e ne riduca la permeabilità.

(Prof. Paolo Mainardi)

dal libro: Alla Ricerca dell’Una Medicina

RIFERIMENTI

1 Uccelli A, Pedemonte E, Narciso E, Mancardi G. Biological markers of the inflammatory phase of multiple 2 Giesser BS. Diagnosis of multiple sclerosis. Neurol Clin. 2011 May;29(2):381-83 Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensusapproach. Mult Scler. 2008 Nov;14(9):1157-74.4 Chang A, Tourtellotte WW, Rudick R, Trapp BD. Premyelinating oligodendrocytes in chronic lesions of multiplesclerosis. N Engl J Med. 2002 Jan 17;346(3):165-73.5 Charcot, M. Histologie de la sclerose en plaques. Gazzete Hospitale, 1868 :141, 554-5556 Haines JD, Inglese M, Casaccia P. Axonal damage in multiple sclerosis. Mt Sinai J Med. 2011 Mar-Apr;78(2):231-43.7 Sandyk R. Demyelination as an epiphenomenon in multiple sclerosis. Int J Neurosci. 1993 Oct;72(3-4):141-88 Palace J. Making the diagnosis of multiple sclerosis. Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001 Dec;71 Suppl 2:ii3-8.9 George W. Multiple sclerosis. Anatomopathological findings of multiple sclerosis in diseases not clinicallydiagnosed. Schweiz Med Wochenschr. 1961 May 20;91:605-7.10 Phadke JG, Best PV. Atypical and clinically silent multiple sclerosis: a report of 12 cases discovered unexpectedlyat necropsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1983 May;46(5):414-20

Intestino e Bambino

Flora intestinale e sistema immunitario

Il sistema immunitario e la flora intestinale sono relazionati tra loro, con una dipendenza reciproca.

La coesistenza con una complessa flora intestinale rappresenta una enorme sfida per il sistema immunitario, in quanto l’ospite deve evitare una eccessiva aggressività contro questa popolazione microbiale, per non rischiare di perdere preziosi organismi simbiotici.

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Questo può portare ad una infiammazione e ad un esteso danno tissutale

D’altra parte deve essere capace di limitare la propagazione dei batteri dal lume intestinale ai sottostanti tessuti e combattere gli agenti patogeni.

Limitare, non impedire, dato che la traslocazione o penetrazione dei batteri intestinali nei tessuti sottostanti, o nei linfonodi mesenterici, avviene normalmente senza conseguenze negli individui sani (1).

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La risposta immunitaria acquisita risulta avere un ruolo minore nel limitare la penetrazione batterica. Infatti, studi su topi T cell deficienti, mostrano che gli animali restano sani, nonostante un aumentata traslocazione(2), lo stesso si osserva in topi IgA deficienti (3).

Invece topi gp91/–/ NOS2, in cui l’attività antimicrobica dei fagociti è severamente compromessa per l’incapacità produrre ROS, sviluppano imponenti ascessi addominali contenenti commensali enterici (4).

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Questi risultati mostrano come i tessuti siano continuamente esposti ai batteri e ai loro prodotti e l’importanza dei fagociti per limitare le conseguenze della translocazione batterica dall’intestino.

La costante esposizione dei tessuti dell’ospite ai batteri e dei loro prodotti avviene nonostante il sistema della immunità acquisita sia pienamente funzionante.

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Tolleranza orale

La tolleranza orale è la capacità dell’immunoregolazione di non produrre una responsività agli antigeni solubili somministrati oralmente (5). Probabilmente è legata ad una risposta fisiologica indotta da proteine della dieta e batteri.

La flora intestinale è importante per sviluppare questa tolleranza, che, infatti, risulta assente nei topi germ-free. Può essere ripristinata mediante ricostituzione della flora con bifidobacterium infantis nel periodo neonatale (6), ma non nel topo adulto.

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Questi dati suggeriscono che la presenza della flora intestinale nel neonato è fondamentale per lo sviluppo di un corretto sistema immunitario e di una corretta tolleranza orale.

(Prof. Paolo Mainardi)

dal libro: Alla Ricerca dell’Una Medicina

Riferimenti

1) O’Boyle CJ, MacFie J, Mitchell CJ, Johnstone D, Sagar PM, Sedman PC. Microbiology of bacterial translocation in humans. Gut 1998; 42(1): 29–35.

2) Gautreaux MD, Gelder FB, Deitch EA, Berg RD. Adoptive transfer of T lymphocytes to T-cell-depleted mice inhibits Escherichia coli translocation from the gastrointestinal tract. Infect Immun 1995; 63(10): 3827–34.

3) Macpherson AJ, Gatto D, Sainsbury E, Harriman GR, Hengartner H, Zinkernagel RM. A primitive T cellindependent mechanism of intestinal mucosal IgA responses to commensal bacteria. Science 2000; 288(5474): 2222–6

4) Shiloh MU, MacMicking JD, Nicholson S, et al. Phenotype of mice and macrophages deficient in both phagocyte oxidase and inducible nitric oxide synthase. Immunity 1999; 10(1): 29–38.

5) Mowat AM, Viney JL. The anatomical basis of intestinal immunity. Immunol Rev 1997; 156: 145–66

6) Sudo N et al.. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997; 159(4): 1739–45.