Risultano infetti da Mycobacterium avium paratuberculosis
Molti pazienti col morbo di Crohn risultano infetti da Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP)[1], un batterio molto particolare, difficile da individuare con test di laboratorio (la sua cultura non è per niente facile) che si può trasmettere per mezzo della carne e soprattutto del latte dei bovini infetti, anche perché non viene distrutto dal processo della pastorizzazione. In particolare gli autori dell’articolo Causation of Crohn’s disease by Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis[1] riferiscono che farmaci particolarmente attivi contro il micobatterio come rifabutina e claritromicina possono portare un profondo miglioramento e, in pochi casi, ad un’apparente eradicazione della malattia. Se non si lavora per un recupero del microbiota non può esserci soluzione.
[1] Pubblicato su Canadian Journal of Gastroenterology 2000 Jun;14(6):521-39, autori Hermon-Taylor J, Bull TJ, Sheridan JM, Cheng J, Stellakis ML, Sumar N; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10888733.
[1] Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis causes Crohn’s disease in some inflammatory bowel disease patients, pubblicato su World Journal of Gastroenterol. 2014 Jun 21; 20(23): 7403–7415, autori Naser SA, Sagramsingh SR, Naser AS, Thanigachalam S; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4064085/.
L’articolo Intraepithelial lymphocytes, scores, mimickers and challenges in diagnosing gluten-sensitive enteropathy (celiac disease)[1] ci informa che un’infezione da Mycobacterium avium intracellulare (ma anche Giardia lamblia, Cryptosporidia, Microsporidia, Isospora belli, Cyclospora, Cytomegalovirus, Cryptococcus neoformans) può causare alterazioni nella mucosa duodenale che somigliano a quelle indotte dalla celiachia vera e propria.
L’articolo Mycobacterium avium ss. paratuberculosis Zoonosis – The Hundred Year War – Beyond Crohn’s Disease[2] ci informa delle possibili correlazioni tra il MAP e diverse patologie oltre al morbo di Crohn: sindrome di Blau, diabete di tipo 1, tiroidite di Hashimoto e sclerosi multipla[3].
[1] Pubblicato su World Journal of Gastroenterology 2017 Jan 28; 23(4): 573–589, autori Consolato Sergi, Fan Shen, Gerd Bouma; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5292331/. [2] Pubblicato su Frontiers in Immunology. 2015; 6: 96, autori Leonardo A. Sechi, Coad Thomas Dow; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4349160/. [3] Giancarlo Luzzi ha scritto molti articoli su tale questione, potete leggerveli su internet.
Diversi articoli[1] e soprattutto l’articolo Differential Diagnosis of Intestinal Tuberculosis from Crohn’s Disease and Primary Intestinal Lymphoma in China[2], ci mostrano che a volte non è facile riconoscere un caso di morbo di Crohn o di linfoma intestinale da un caso di tubercolosi intestinale in quanto “ci sono molte somiglianze e sovrapposizioni nella presentazione clinica, radiologica, endoscopica, e istologica”.
E non abbiamo ancora preso in considerazione l’infezione da M avium paratuberculosis come possibile causa delle sindromi infiammatorie dell’intestino (morbo di Crohn, colite ulcerosa). Tale agente infettivo è molto diffuso negli allevamenti sia di bovini[3] che di ovini[4], molto resistente, e può contaminare non solo il cibo (tramite il latte), ma anche l’acqua delle condutture.
[1] Abdominal tuberculosis. Experiences with 300 cases American Journal of Gastroenterology 1977 Apr;67(4):324-37, autore Bhansali SK; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/879148. Pathology of intestinal tuberculosis and its distinction from Crohn’s disease Gut. 1972 Apr;13(4):260-9, autori Tandon HD, Prakash A; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5033841 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1412164/. [2] Saudi Journal of Gastroenterology 2014 Jul-Aug; 20(4): 241–247, autori Yun-Yan Liu, Ming-Kai Chen, Zhuo Cao, Shu-Zhong Liu, Bai-Jing Ding; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4131307/. [3] Herd-level prevalence of Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis infection in United States dairy herds in 2007, Preventive Veterinary Medicine 2013 Feb 1;108(2-3):234-8, autori Lombard JE, Gardner IA, et al.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22979969. [4] Impact of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis on profit efficiency in semi-extensive dairy sheep and goat farms of Apulia, southern Italy, Preventive Veterinary Medicine 2017 Jan 1;136:56-64, autori Sardaro R, Pieragostini E, Rubino G, Petazzi F; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28010908.
L’articolo Mycobacterium paratuberculosis as a cause of Crohn’s disease[1] ci informa infatti che il morbo di Crohn è molto simile al morbo di Johne, malattia dei ruminanti causata dal M avium paratuberculosis (MAP) il quale è diffuso ampiamente nel bestiame da latte; siccome tale organismo patogeno resiste alla pastorizzazione e alla clorazione, gli esseri umani sono facilmente esposti ad esso.
Quello che più conta è che tale microrganismo può essere coltivato dai campioni istologici del 50-100% dei malati di morbo di Crohn e meno frequentemente negli individui sani; sebbene questa non sia una prova definitiva del rapporto causa-effetto è un dato da non sottovalutare.
[1] Expert Review of Gastroenterology & Hepatology 2015; 9(12): 1523–1534, autori McNees AL, Markesich D, et al.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4894645/.
Diversi simili studi portano alle stesse conclusioni, come Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in children with early-onset Crohn’s disease (“Mycobacterium avium sottospecie paratuberculosis nei bambini con esordio precoce del morbo di Crohn”)[1], Ulcerative colitis and Crohn’s disease: is Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis the common villain? (“Colite ulcerosa e morbo di Crohn: è il Mycobacterium avium sottospecie paratuberculosis il comune colpevole?”)[2], Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis causes Crohn’s disease in some inflammatory bowel disease patients (“Il Mycobacterium avium sottospecie paratuberculosis causa il morbo di Crohn in alcuni casi di malattie infiammatorie dell’intestino”)[3].
[1] Gut Pathogens 2010 Dec 17;2(1):21, autore Pierce ES; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21167058. [2] Inflammatory Bowel Diseases 2009 Nov;15(11):1643-55, autori Kirkwood CD, Wagner J, Boniface K, Vaughan J, Michalski WP, Catto-Smith AG, Cameron DJ, Bishop RF; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19462429. [3] World Journal of Gastroenterology 2014 Jun 21; 20(23): 7403–7415, autori Saleh A Naser, Sudesh R Sagramsingh, Abed S Naser, Saisathya Thanigachalam; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4064085/.
Diversi simili studi portano alle stesse conclusioni, come Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in children with early-onset Crohn’s disease (“Mycobacterium avium sottospecie paratuberculosis nei bambini con esordio precoce del morbo di Crohn”)[1], Ulcerative colitis and Crohn’s disease: is Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis the common villain? (“Colite ulcerosa e morbo di Crohn: è il Mycobacterium avium sottospecie paratuberculosis il comune colpevole?”)[2], Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis causes Crohn’s disease in some inflammatory bowel disease patients (“Il Mycobacterium avium sottospecie paratuberculosis causa il morbo di Crohn in alcuni casi di malattie infiammatorie dell’intestino”)[3].
[1] Gut Pathogens 2010 Dec 17;2(1):21, autore Pierce ES; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21167058. [2] Inflammatory Bowel Diseases 2009 Nov;15(11):1643-55, autori Kirkwood CD, Wagner J, Boniface K, Vaughan J, Michalski WP, Catto-Smith AG, Cameron DJ, Bishop RF; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19462429. [3] World Journal of Gastroenterology 2014 Jun 21; 20(23): 7403–7415, autori Saleh A Naser, Sudesh R Sagramsingh, Abed S Naser, Saisathya Thanigachalam; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4064085/.
L‘articolo Causation of Crohn’s disease by Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis[1] ci spiega che il Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP) è un membro del cosiddetto Mycobacerium avium complex (MAC), che a differenza di altri ceppi di micobatteri del MAC, è riconosciuto come causa di infiammazione cronica dell’intestino in molte specie animali, inclusi i primati, sebbene l’infezione possa persistrere per anni senza cuasare sintomi clinici.
Secondo gli studi degli autori il MAP è ospitato nella mucosa di ileo e colon in una certa percentuale di persone sane, ma è presente in proporzioni maggiori tra i malati di morbo di Crohn, laddove il batterio forma colonie più numerose che tra i soggetti asintomatici.
La cura con antibiotici come rifabutina and calritromicina può portare a un notevole miglioramento, e in pochi casi ad una cura (apparentemente) definitiva.
[1] Pubblicato su Canadian Journal of Gastroenterology 2000 Jun;14(6):521-39, autori Hermon-Taylor J1, Bull TJ, et al.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10888733.
L’articolo Serum antibodies to Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis combined with anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies in Crohn’s disease patients: prevalence and diagnostic role[1] mostra che la presenza di anticorpi contro il MAP non sono correlati con i sintomi del morbo di Crohn ma lo sono con le manifestazioni extra intestinali della patologia, particolarmente con l’artrite.
Cosa molto interessante è che gli anticorpi contro il MAP così come quelli contro il lievito di birra (Saccharomyces cerevisiae) sono stati nelle persone che soffrono di celiachia.
[1] Pubblicato su Digestive Diseases and Sciences. 2011 Jun;56(6):1794-800, autori Biet F, Gendt L, Anton E, Ballot E, Hugot JP, Johanet C; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21221802.
Nonostante tutto non c’è un consenso unanime intorno al rapporto causale MAP-morbo di Crohn, ma è anche vero che la presenza di forme batteriche prive di parete cellulari possono rendere più complicata una precisa identificazione dell’agente infettivo[1] e che non sempre vengono adottate le procedure più adatte ai fini della rilevazione del MAP.
Per provare quanto appena detto cito l’articolo Mycobacterium avium paratuberculosis in Italy: commensal or emerging human pathogen?[1] in cui si raffrontano i metodi di indagine utilizzati in una struttura ospedaliera in cui l’indagine sul MAP è stata condotta su diversi siti intestinali (tramite biopsia) per ogni paziente (ottenendo una presenza dell’82,1% in caso di morbo di Crohn e del 40% in caso di colite ulcerosa) con quanto effettuato in una seconda struttura nella quale si è eseguito un singolo prelievo per ogni paziente (e il batterio non è stato riscontrato).
[1] Pubblicato su Digestive and Liver Disease. 2012 Jun;44(6):461-5, autori Pistone D, Marone P, et al.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22285147. [1] Vedi Spheroplastic phase of mycobacteria isolated from patients with Crohn’s disease, pubblicato su Journal of Clinical Microbiology 1986 Sep; 24(3): 357–363, autori R J Chiodini, H J Van Kruiningen, W R Thayer, and J A Coutu https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC268913/.
Il MAP è stato riscontrato anche in soggetti sani del gruppo di controllo con una prevalenza minore. Il batterio è stato riscontrato anche nell’acqua di rubinetto dell’area in cui è stato condotto lo studio.
Inoltre anche gli articoli che sembrerebbero negare la correlazione causale MAP-Crohn, in realtà mostrano che l’utilizzo di antibiotici specifici porta qualche vantaggio anche se limitato. Vedi l’articolo Two-year combination antibiotic therapy with clarithromycin, rifabutin, and clofazimine for Crohn’s disease[1] i cui risultati sono: alla 16a molte più remissioni tra chi assume gli antibiotic rispetto a chi assume il placebo; tra chi passa alla fase di mantenimento (fino alla 52a settimana) il 39% di chi assume gli antibiotici ha almeno una ricaduta al confronto con il 56% di chi assume il placebo, alla 104a settimana, il medesimo tipo di raffronto era di 26% contro 43%.
[1] Pubblicato su Gastroenterology. 2007 Jun;132(7):2313-9, autori Selby W, Pavli P, et al.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17570206.
Uno degli articoli che più chiaramente mostra la correlazione causale tra MAP e morbo di Crohn è Treatment with drugs active against Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis can heal Crohn’s disease: more evidence for a neglected Public Health tragedy[1], nel quale leggiamo che si tratta del quarto studio che mostra la guarigione di pazienti sofferenti di morbo di Crohn con l’utilizzo degli antibiotici clarithromicina, rifabutina (talora associati alla clofazimina);
le statistiche complessive di questi studi mostrano che una percentuale compresa tra il 66% e il 75% dei pazienti che possono tollerare il lungo ciclo di antibiotici, guariscono (l’osservazione diretta della mucosa mostra chiaramente un ritorno allo stato normale), mentre gli altri pazienti potrebbero essere colpiti da infezioni di particolari ceppi resistenti agli antibiotici;
inoltre in molti casi i pazienti guariti che hanno una successiva ricaduta, spesso guariscono nuovamente dopo un secondo ciclo degli stessi antibiotici.
[1] Pubblicato su Digestive and Liver Disease Volume 34, Issue 1, January 2002, Pages 9-12, autore J. Hermon-Taylor; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1590865802800524.
Molto interessanti è anche l’articolo Detection and Verification of Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis in Fresh Ileocolonic Mucosal Biopsy Specimens from Individuals with and without Crohn’s Disease[1] che inizia spiegando che la correlazione causale tra MAP e Crohn è rimasta incerta a causa delle difficoltà sostanziali nel rilevare questo patogeno.
Con un procedimento ottimizzato dagli autori di estrazione e controllo del DNA e anche due altri metodi. In particolare l’esame del DNA estrato con la PCR ha riscontrato il MAP in 34 malati di morbo di Crohn su (92%) e in 9 su 34 (26%) dei soggetti di controllo (che non erano soggetti sani, ma malati di problematiche intestinali non infiammatorie sottoposti a biopsia[2]). Tale forte differenza si è riscontrata anche con gli altri metodi che però sono risultati meno sensibili.
[1] Pubblicato su Journal of Clinical Microbiology 2003 Jul; 41(7): 2915–2923, autori Bull TJ, McMinn EJ,et al.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165291/. [2] E quindi anche qualcuno di loro potrebbe avere avuto qualche problema intestinale causato (tra l’altro) anche da una infezione da MAP.
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