IL-1beta è associato all’insorgenza di dolore
L’attivazione disregolata di NF-kB è associata alle patologie infiammatorie croniche e autoimmuni quali artrite reumatoide, sclerosi multipla, aterosclerosi, LES, diabete tipo 1, broncopneumopatia cronico-ostruttiva e asma.
Pertanto, la modulazione dell’attività di NF-kB gioca un ruolo fondamentale nell’approccio alle malattie infiammatorie croniche e autoimmunitarie.
L’utilizzo di sostanze bioattive di origine naturale può aiutare a modulare l’iperattività di questo fattore di trascrizione che non può essere bloccato totalmente in quanto i segnali da esso regolati sono fondamentali per l’attivazione della risposta immunitaria e per la sopravvivenza cellulare.
Molte sostanze bioattive di natura polifenolica sono in grado di modulare i pathway di regolazione dell’attività di NF-kB. Tra le sostanze bioattive in grado di modulare l’attività di NF-kB ricordiamo curcumina, quercetina, silimarina, EGCG, capsaicina.
IL-1beta è anche associato all’insorgenza di dolore, in quanto questa citochina pro-infiammatoria è in grado di sensibilizzare i nocicettori periferici, attivando gli stimoli dolorosi associati ad alcune condizioni infiammatorie, come artrite reumatoide, osteoartrosi e gotta, e non infiammatorie, tra cui il dolore neuropatico.
Tra i vari fattori che possono contribuire all’attivazione dell’inflammasoma ricordiamo anche bassi livelli di potassio intracellulari, spesso associati a bassi livelli di magnesio, e l’attivazione dei recettori per le citochine.
Tra i micronutrienti e le sostanze bioattive che possono modulare l’attivazione di NLRP3 ricordiamo il selenio, micronutriente regolatore fondamentale dell’attività del sistema immunitario;
le catechine, contenute in molti alimenti e bevande come tè verde, cioccolato, vino rosso, cacao; la quercetina, flavonoide con azione antinfiammatoria e antiossidante altamente concentrato in cipolle, radicchio rosso e capperi.
Inoltre, sostanze bioattive quali curcuma e boswellia, modulando la sintesi delle citochine pro-infiammatorie, possono inibire indirettamente l’attivazione di NLRP3. Allergeni, sostanze irritanti, corpi estranei e composti tossici possono iniziare una risposta infiammatoria.
Alcuni allergeni, la cui struttura molecolare mima quella di componenti elmintiche, possono scatenare la risposta infiammatoria;
Altri segnali di danno cellulare, correlati soprattutto all’innesco della risposta infiammatoria acuta, sono la rottura della membrana basale, l’alterazione delle funzioni di barriera mucosale e il danno all’endotelio vascolare.
L’alterazione della barriera mucosale, soprattutto nell’intestino dove risiede la maggior parte del microbioma umano, favorisce il contatto dei microrganismi residenti nel lume intestinale con il sistema immunitario della lamina propria, specialmente i macrofagi e le cellule dendritiche, favorendo l’attivazione della risposta immunitaria.
Il danno all’endotelio vascolare, favorisce il contatto del fattore di Hageman con il collagene e altre componenti della matrice extracellulare, determina la sua attivazione e l’iniziazione delle cascate proteolitiche dell’infiammazione acuta: chinina-callicreina, coagulazione, fibrina e complemento.
Elevati livelli di DAMPs si riscontrano in numerose patologie caratterizzate da infiammazione cronica, come artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), osteoartrosi, malattie cardiovascolari e neurodegenerative, cancro, e si ritiene che essi svolgano un ruolo patogenetico importante.
Accanto ai DAMPs vengono attualmente descritti anche i LAMPs (Lifestyle-Associated Molecular Patterns), pattern molecolari associati allo stile di vita moderno.
Appartengono a questo gruppo di segnali i radicali liberi e il danno ossidativo, il misfolding delle proteine, lo stress metabolico (iperglicemia, carenze micronutrizionali), le glicotossine (AGEs, advanced glycation and-products) e i cristalli di colesterolo.
Le citochine possono essere classificate in diversi modi, per esempio in base alla loro struttura, al tipo di recettore cui si legano, o alle loro caratteristiche funzionali.
Alcune di esse, come IL-1beta, TNF-alfa e IL-6 vengono anche definite “citochine infiammatorie primarie” oiché sono in grado di attivare e regolare tutto il processo infiammatorio.
IL-1beta e TNF-alfa, definite spesso come i “master dell’infiammazione”, vengono sintetizzate e spesso secrete insieme in seguito a stimolazione da parte di prodotti batterici come il lipopolisaccaride (LPS), di vari DAMPs e dell’INF-gamma prodotto da linfociti T e Natural Killer (NK);
A livello del SNC, IL-1beta provoca la sintesi di IL-6, induce anoressia e astenia e favorisce il rilascio di ACTH, con aumento della sintesi di glucocorticoidi che contribuiscono alla regolazione della risposta infiammatoria.
A livello vascolare, IL-1beta favorisce l’espressione di chemochine e molecole di adesione, fondamentali per garantire l’extravasazione dei leucociti e il corretto reclutamento al sito del danno tissutale, e la sintesi di NO, contribuendo alla vasodilatazione locale.
Favorisce infine l’attività pro-coagulativa. IL-1beta agisce anche a livello muscolare: nel cuore riduce la contrattilità del miocardio; nel muscolo scheletrico attiva il catabolismo delle proteine.
Ossa, sinovia, cartilagine e tessuti connettivi in generale sono molto sensibili all’azione di IL-1beta, che induce l’attivazione di proteasi e la sintesi di prostaglandine;
Quando questi meccanismi sono alterati si può verificare danno ai tessuti e riassorbimento osseo. IL-6 è fondamentale per garantire l’immunocompetenza dell’ospite in risposta ad agenti infettivi, modulando aspetti dell’immunità innata e dell’immunità adattativa fondamentali,
mentre nel SNC l’IL-6 svolge ruoli chiave nel mantenimento dell’omeostasi centrale e le funzioni delle cellule neuronali e gliali.
Favorisce la transizione da infiammazione acuta a infiammazione cronica stimolando la produzione di chemochine per i monociti e inibendo quelle per i neutrofili:
si parla di switch leucocitario perché la sintesi e la persistente espressione di IL-6 modifica il tipo di cellule reclutate al sito del danno, che passano da neutrofili a monociti-macrofagi
Livelli cronicamente elevati di IL-6 sono correlati inoltre all’aumento della produzione epatica di epcidina, con conseguente riduzione dell’assorbimento di ferro e sviluppo di anemia da infiammazione; favoriscono il reclutamento dei monociti; inducono la differenziazione dei linfociti Th17 e riducono quella dei linfociti Treg e l’infiammazione cronica.
stimolano il differenziamento degli osteoclasti favorendo il riassorbimento osseo; promuovono la neoangiogenesi (elemento distintivo dell’infiammazione cronica); stimolano la proliferazione dei cheratinociti e la produzione di collagene dai fibroblasti, contribuendo allo sviluppo di patologie cutanee autoimmuni (come la psoriasi);
innescano un meccanismi Th2-dipendente riducendo la risposta antivirale e favorendo l’insorgenza di allergie [7,27]. IL-6 viene spesso utilizzata come “marker infiammatorio” di infiammazione cronica, per monitorare lecondizioni di soggetti affetti da patologie autoimmuni, tumori e infezioni croniche.
innescano un meccanismi Th2-dipendente riducendo la risposta antivirale e favorendo l’insorgenza di allergie.
IL-6 viene spesso utilizzata come “marker infiammatorio” di infiammazione cronica, per monitorare lecondizioni di soggetti affetti da patologie autoimmuni, tumori e infezioni croniche.
L’organismo mette in atto tutta una serie di meccanismi per terminare l’infiammazione.
L’eccessiva e prolungata espressione di citochine comporta complessivamente il mantenimento dell’infiammazione e la sua mancata risoluzione, favorendo lo sviluppo di malattie infiammatorie croniche, autoimmuni, metaboliche e tumorali.
Bibliografia: Metagenic Il Consiglio degli Specialisti
